Gilgamesch ist zu zwei Dritteln Gott und zu einem Drittel Mensch. Er war König des sumerischen Stadtstaates Uruk. In der Bibel nannte man diese Stadt Erech. Heute ist sie als die Ruinenenstätte Warka im Irak bekannt. Uruk bildete um 3000 v. Chr. das Zentrum der sumerischen Kultur.
Gilgamesch besitzt außergewöhnliche physische Kräfte. Er wird als furchtloser und herrischer Tatmensch geschildert. Sein Regierungsstil und die bedrückenden Lasten, die mit seinen Bauprojekten verbunden sind, führen zur Verärgerung der Einwohner der Stadt, die sich bei den Göttern beschweren. Er ließ nämlich die Stadt mit einer 9,5 Kilometer langen Befestigungsmauer umbauen, die 900 halbrunde Türme besessen haben soll. In der Stadtmitte hatten die Bewohner Uruks Tempel für Anu, den Gott des Himmels und für Ischtar, die Göttin der Liebe, zu errichten.
Um den Herrscher zu bändigen und von den unmäßigen Bauvorhaben abzuhalten, erschaffen die Götter Enkidu, ein wildes, menschenähnliches Wesen, und setzen es in der Steppe bei Uruk aus. Ein Jäger entdeckt den Steppenmann und berichtet dem König von der beeindruckenden Stärke Enkidus. Gilgamesch interessiert sich dafür und schickt eine Tempeldienerin, um Enkidu zu verführen und ihn auf diese Weise in die Stadt zu locken. Sie schläft mit ihm. Als Folge dessen wird er der Natur entfremdet. Die Tiere, die Enkidu zuvor als Ihresgleichen empfanden, laufen nun vor ihm fort. Enkidu verliebt sich in die Tempeldienerin und sie überzeugt ihn, mit nach Uruk zu kommen. In einem Hirtenlager erfährt Enkidu von Gilgameschs selbstherrlichem Gebaren, das ihn sehr erzürnt. In Uruk treffen Gilgamesch und Enkidu dann aufeinander und es kommt zwischen den beiden zum Kampf, da jeder die Gunst aller Götter auf seine Seite ziehen möchte. Zunächst kann keiner den anderen besiegen, weil Enkidu als Widerpart von den Göttern so stark erschaffen wurde, dass er Gilgamesch gewachsen ist. Letztendlich gewinnt Gilgamesch den Kampf doch, erkennt Enkidu aber als seinen Bruder an: „In Enkidu habe ich meinen Bruder gefunden. So schließen die beiden Helden Freundschaft.“
Gilgamesch und Enkidu nehmen sich vor, gemeinsam eine Heldentat zu vollbringen und Chumbaba, ein furchtbares Waldungeheuer, zu töten und in dessen Wald Zedern zu fällen. Sie finden Chumbaba, können es töten, und fällen dann die Zedern. Als die Liebesgöttin Ischtar (Inanna) den zurückgekehrten Helden Gilgamesch erblickt, verliebt sie sich in ihn. Doch Gilgamesch weist sie zurück. Erbost darüber geht sie zum Göttervater Anu und verlangt, den Himmels-Stier auszusenden, um Gilgamesch zu töten. In Uruk angelangt, richtet das Ungeheuer schlimme Zerstörungen an. Der Stier tötet Hunderte von Uruks Männern, bis Enkidu und Gilgamesch den Kampf aufnehmen und ihn töten. Als die Götter dies sehen, sind sie sich einig, dass die beiden jetzt zu weit gegangen sind. Sie beschließen, die Aufrührer zu bestrafen: Sie schicken eine Krankheit, an der Enkidu stirbt.
Gilgamesch kann sich mit dem Tod Enkidus nicht abfinden, ihm ist, als stürbe er selber. Nun macht er sich auf eine lange Wanderschaft, um in der Fremde das Geheimnis des Lebens zu finden. Er will nicht das gleiche Schicksal wie Enkidu erleiden und hofft, dass ihm sein Urahn Utnapischtim dabei helfen kann. Auf seiner Suche irrt er zunächst durch die Weite der Steppe und kommt schließlich zum Berg Maschu, in dem sich der Einstieg in den nächtlichen Tunnel befindet, den die Sonne Schamasch nachts auf ihrem Weg von West nach Ost durchläuft. Gilgamesch kann die Wächter des Tunnels, zwei Wesen, die halb Mensch, halb Skorpion sind, überreden, ihn passieren zu lassen. Als er aus dem Tunnel heraustritt, befindet er sich in einem Garten, in dem alle Pflanzen aus Edelsteinen bestehen. Er kommt dann zu einer Schenke, deren Schankfrau ihm den Weg weist.
Gilgamesch findet also den Fährmann Utnapischtims, der ihn über das Meer des Todes zur Insel bringen soll, auf der Utnapischtim lebt. Aber im Streit zerschlägt Gilgamesch die für die Überfahrt benötigten Fährstangen. Nur mit diesen speziellen Stangen aus Stein hätte man sich problemlos über das Totenmeer fortbewegen können. Der Fährmann erklärt sich dennoch bereit, Gilgamesch überzusetzen. Dazu muss Gilgamesch nun aber zunächst einhundertzwanzig Stangen aus Holz schnitzen. Nachdem Gilgamesch das getan hat, fahren sie los. Nach jedem Stoß muss Gilgamesch die gerade benutzte Stange ins Wasser hineingleiten lassen, da sie mit dem Wasser des Todes aus diesem mythischen Meer in Berührung gekommen und dadurch verunreinigt ist. Als sie die letzte Stange aufgebraucht haben, sind sie noch immer nicht an der Insel angelangt. Gilgamesch zieht sein Hemd aus und hängt es wie ein Segel auf.
Wie Gilgamesch und der Fährmann die Insel schließlich doch erreichen, ist nicht bekannt, da dieser Teil der Tontafel beschädigt ist. Er ist aber heil auf der Insel angelangt.
Auf der elften Tafel des Epos wird die Geschichte einer Flutkatastrophe erzählt. Eine vollständig erhaltene Fassung der Tafel ist nicht vorhanden. Deshalb musste die Handlung aus sumerischen, babylonischen, akkadischen, hurritischen und hethitischen Überlieferungsfragmenten rekonstruiert werden. Demnach sucht Gilgamesch seinen Urahnen Urschanabi auf und ihm die Geschichte von der Flut erzählt (Rahmenhandlung). Dieser Erzählung zufolge hatte der Gott Enki den Menschen Urschanabi vor einer Flut gewarnt, die alles Leben vernichten wird, und ihm geraten, ein Schiff zu bauen. Verkompliziert wird die Situation dadurch, dass Enki den anderen Göttern zuvor hatte schwören müssen, über die kommende Katastrophe Stillschweigen zu bewahren. Um seinen Eid nicht zu brechen, wendet Enki eine List an und redet nicht unmittelbar mit dem Menschen, sondern spricht seine Worte gegen die aus Schilf bestehende Wand des Hauses, in dem Urschanabi schläft. So wird Urschanabi im Schlaf in Form eines Traumes vor der Gefahr gewarnt. Er folgt daraufhin den erhaltenen Befehlen Enkis aus dem Traum, reißt sein Haus ab und baut aus dem Material ein Boot. Auf ausdrückliche Weisung Enkis verrät er den anderen Menschen nichts von dem drohenden Untergang. In das Boot lässt Urschanabi nun die Tiere der Steppe, seine Frau und seine gesamte Sippe einsteigen. Die babylonische Fassung berichtet im weiteren Verlauf über den Ablauf der Katastrophe, die in Form einer Flut über das Land hereinbricht und es untergehen lässt. Nach dem Ablaufen des Wassers werden Urschanabi und seine Frau von Enlil für die Rettung der Lebewesen dadurch belohnt, dass beide vergöttlicht werden und ein göttliches Leben auf der Götterinsel Dilmun führen dürfen. Im Gilgamesch-Epos wird Šuruppak im unteren Mesopotamien als der Ort angegeben, von dem die Flut ihren Ausgang nahm.
Nun setzt die Rahmenhandlung wieder ein. Urschanabi trägt Gilgamesch nun auf, er solle versuchen sechs Tage und sieben Nächte hindurch zu wachen. Gilgamesch schläft allerdings sofort ein. Nachdem er am siebten Tag aufgewacht ist, sagt Urschanabi ihm, wo er die geheimnisvolle Pflanze finden kann, die die ewige Jugend bewirkt. Gilgamesch kann das Gewächs finden und macht sich auf den Weg zurück in die Heimat, wo er die Wirkung der Pflanze zunächst an einem Greis testen will, ehe er die Substanz der Pflanze an sich selbst erprobt. Als Gilgamesch an einem Brunnen rastet, ist er jedoch unvorsichtig und eine Schlange frisst die Pflanze des Lebens. Betrübt und niedergeschlagen kehrt er nach Uruk zurück. Als Trost für sein Scheitern bleibt ihm der Stolz auf die von ihm errichtete Stadtmauer.
Auf der letzten Tafel steigt Enkidus Geist aus dem Grab auf und beschwört Gilgamesch, sich dem irdischen Los zu unterwerfen.
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